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Nature:这种白血病没有特效药,但有望提前十年预测它
2018年07月11日 09:51 新浪科技综合

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  来源:环球科学ScientificAmerican

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急性髓细胞白血病的癌细胞急性髓细胞白血病的癌细胞

  急性髓细胞白血病(AML)因难以实现早期诊断、发病迅猛,死亡率始终居高不下。在一项刚刚发表在《自然》期刊的研究中,一支国际研究团队让我们看到预防AML的希望:通过检测血液中特定的基因位点,他们能在患者发病前5~10年就找出疾病的踪迹。这项研究或将为AML及更多癌症的防治提供全新思路。

  电影《我不是药神》让慢性粒细胞性白血病及其特效药格列卫为众人熟知。高昂的药价给一些患者带来沉重的负担,但至少,他们还是幸运的——对于更多类型的白血病,我们还没有找到足够有效的疗法。急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)就是其中之一。

  格列卫是一个奇迹,遗憾的是,这样的奇迹毕竟只是少数。对于更多类型的白血病,目前我们仍缺乏足够有效的治疗手段。

  AML是一类极其凶险的白血病,患者的癌细胞在骨髓中迅速增殖,挤占了正常血细胞的资源与生存空间,让血细胞难以正常增殖。AML患者会出现贫血、出血、发热及感染等症状。现阶段,AML的治疗以化疗及造血干细胞移植为主。遗憾的是,AML的死亡率仍居高不下:据统计,其整体的五年存活率为27%,其中65岁以上患者的死亡率超过90%。

  AML病情凶险的一个原因是,该病难以在早期进行诊断。很多病人出现急性的骨髓衰竭症状后,才意识到自己得了白血病。因此,AML的早期检测甚至是提前预警,成为众科学家期待达成的目标。

  今天《自然》(Nature)期刊发表的一项研究,就让人们看到了从根源上抑制AML的希望。一支由加拿大、英国、以色列等国科学家组成的跨国研究团队,通过对大量血液样本的特定基因位点分析,得出令人振奋的结论:早在AML发病前10年,血细胞癌变的踪迹就开始显现。研究人员希望运用该手段,预测普通人群患AML的风险,并实现AML的预防。

  这项研究的主要作者之一,多伦多大学的干细胞生物学教授John Dick称,这项研究能够“让我们从普通人群的血液中检测出某些突变,这些突变代表了‘正常血细胞开始出现异常,并最终诱发AML的第一步’。”John表示:“如此长的时间窗口让我们有机会思考,怎样才能预防AML。”

John DickJohn Dick

  在4年前的一项研究中,Dick团队就找出了AML发病的蛛丝马迹。他们发现了一类诱发AML的关键细胞:前白血病干细胞(pre-leukemic stem cell)。在发病前数年,这类细胞就潜伏在骨髓中。它们仍能完成造血干细胞正常的职能,但在悄然之间,一些危险的突变已经开始出现:例如,Dick注意到,25%的AML患者都伴有DNMT3A突变。随着时间推移,这类前白血病干细胞不断生成异常的血细胞,并最终引发AML。因此,若能鉴别出与前白血病干细胞相关的基因突变,AML发病前的预警将成为可能。

  由于AML的普通人群中的发病率仅有十万分之五,足量研究数据的获取成为制约此类研究的第一步。在最新的研究中,研究团队使用了欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)的数据。作为史上规模最大的队列研究之一,EPIC用时15年,收集的血液样本及健康状况信息涵盖了来自欧洲10个国家的超过50万人。

EPIC调查涉及的国家范围EPIC调查涉及的国家范围

  在如此浩瀚的数据库中,研究人员找到了124位AML患者——他们在参与调查后的6~10年内不幸患上该病,以及676名普通人群作为参照。研究团队希望从这些案例中发掘出特定突变与AML患病几率之间的关系,从而建立AML预测模型。

  在这项研究中,团队选取了超过20个可能与AML相关的基因位点,其中既包括最易发生突变的DNMT3A TET2,也有TP53这样与肿瘤存在高相关性的“明星基因”。值得注意的是,AML与这些特定突变存在紧密的联系,但这些突变的出现并不一定会导致AML。与年龄相关的克隆性造血(ARCH)同样会出现这些突变,但这只是一种伴随衰老的正常现象而与白血病无关,因此研究人员进一步剔除了ARCH的影响。

AML患者与对照组中,相关突变的数量与年龄的关系AML患者与对照组中,相关突变的数量与年龄的关系

  令研究人员感到欣喜的是,试验结果表明,通过某些基因判断AML的患病风险的确可行。其中,与AML关系最为密切的是TP53U2AF1突变,其风险比分别达到了12.5和7.9。相反,DNMT3A 和TET2突变诱发AML的风险则要小得多。

各位点突变的风险比各位点突变的风险比

  本文主要作者之一,英国维康桑格研究所的George Vassiliou表示:“我们的研究首次表明,我们可以在这类威胁生命的疾病发病之前很多年,就明确人们的患病风险。接下来,我们希望基于这项研究,建立更加牢固的筛查测验。我们希望,AML的预防终将成为治疗的有效替代方案。”

  “我们的发现表明,通过血样的基因检测,我们将可能从普通人群中鉴别出具有高患病风险的个体,”Dick实验室的博士后Sagi Abelson说,“我们的最终目标,是找出这些未来的AML患者,并在肿瘤真正恶化之前,找出针对性治疗的手段。”

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